2018年6月，高中生虎杖悠仁的祖父在逝世前嘱托他要尽可能帮助他人，并希望他能在众人簇拥下死去。虎杖悠仁遇见来学校寻找特级咒物的伏黑惠，他为了解救因咒物而身陷危机的学长姊，吞下诅咒的手指，让“两面宿傩”这种诅咒跟自己合而为一。他得知只有自己能对付宿傩后，认为这是自己的使命，便加入东京咒术高专，成为最强咒术师五条悟的学生，并和伏黑惠、钉崎野蔷薇成为同学。宿傩不断地想支配虎杖的肉体。在对抗某个特级咒灵时，虎杖为了击败它而让宿傩控制了自己的身体。虽然宿傩轻易地取胜，但也将虎杖杀死。在宿傩和虎杖缔下誓约后，他便将虎杖复活。虎杖接受训练后，跟随咒术师七海参与实战。他们击退了由对人类的负面情绪产生的咒灵“真人”。真人决定与诅咒师夏油一派合作，共创一个只有诅咒、没有人类的世界。为了达此目的，他们必须抑制五条悟，并集齐宿傩的二十根手指，让宿傩取回完整的力量。

在东京与京都的咒术高专交谊会中，京都的校长下令杀掉身为宿傩容器的虎杖。在团体对战竞赛中，虎杖透过与东堂的切磋，学会控制咒力的方法。在双方热战方酣之际，真人和花御等特级咒灵入侵交谊会，取得高专保管的手指。剧中穿插五条在学生时代的过去表明，夏油杰在护送“星浆体”（将与天元同化的人）的任务失败后对保护非咒术师的信念开始动摇，并想创造一个只有咒术师存在、不再有咒灵的世界，因此和五条悟分道扬镳。夏油杰之后遭五条悟杀死，但遗体被羂索利用。

2018年10月31日，夏油杰(羂索)一派以涩谷民众为人质，逼五条悟孤身对阵。尽管五条悟展现压倒性的强势，但他还是被以特级咒物“狱门疆”封印。虎杖等人动身营救他，双方阵营各有死伤，败北濒死的虎杖遭到夏油派与漏瑚喂下大量宿傩手指，使宿傩取得暂时的身体掌控权。宿傩在掌控权回到虎杖身上前大开杀戒，虎杖虽然自责但也得迎接和真人的决斗。在伙伴的帮助下，虎杖惨胜真人，但假夏油“羂索”现身掌控了现场，吸收真人并以其术式发动“无为转变”。羂索挑选的人全都被赋予咒术能力，并被迫参加让他们互相残杀的“死灭回游”，当中就包含伏黑的姐姐津美纪。羂索企图以此重现咒术全盛期，使咒力最佳化。虎杖等人透过天元了解情况，后与学长乙骨忧太和秤金次会合，进入“结界”参加死灭回游，目标是得到足够分数来换取追加规则的资格，以及找到“天使”来栖华并利用其术式解除五条的封印。

羂索攻打天元的所在地，打败特级术师九十九由基，捕获天元，并让全日本的人类开始与天元同化。虎杖与伏黑找到来栖华，但“天使”帮忙解除五条封印的条件是“杀死堕天宿傩”。最终虎杖等人掌握足够分数，要让津美纪脱离死灭回游时才发现她已成了古代术师“万”的转生容器。宿傩趁乱使伏黑成为他的新容器，重创来栖华，并前去与羂索会合。生还的来栖华帮忙解除五条封印，五条与宿傩约在12月24日（夏油杰的忌日）于新宿展开决战，最后五条被宿傩腰斩落败而结束。在宿傩斩杀五条悟后，迎战前来挑战的鹿紫云一。完成了受肉过程恢复为千年前的御身，并击败了鹿紫云一，虎杖与日车前来应战，最终日车被腰部重创而退出战线。在宿傩战斗途中，羂索被乙骨斩杀。羂索在死前追加了规则“伏黑惠有权发动天元与全世界人的融合”，同时乙骨赶到与宿傩战斗，并展开领域，虎杖透过由九十九撰写的灵魂秘笈学会了如何以灵魂打击，成功影响宿傩与伏黑的肉体同步与咒力输出，乙骨则以模仿后的术式削弱宿傩的肉体。宿傩陆续重创咒术师方的同时累积自身伤害，最终被虎杖、钉崎的联手重创败北脱离伏黑的身躯，拒绝依附虎杖共存并消散死去。

新宿决战过后，世间再度恢复相对和平的日常，幸存的人们迎接各自的新生活，宿傩在该世界存在过的证据仅有剩余的一根手指。