本作的故事背景设定于近现代的日本，天才高中生夜神月发现了“死亡笔记”，只要将某人名字写在这本笔记本上，该人就会死。在用笔记本进行实验后，月与笔记本的前主人死神流愚相遇。流愚因为无聊而将笔记本带到人间，而月告诉流愚，他将透过杀死罪犯来创造没有犯罪者的“新世界”，而这项连续杀人的行为也让他得到“基拉”（取自英语“killer”，意为“杀手”）的外号。

基拉的杀戮引起国际刑警组织和世界最强侦探L的注意，L指使囚犯透过仅在日本关东地区播放的节目宣告自己是L，并且即将缉拿基拉，同时宣称这是全球直播节目。在月中计杀死了该囚犯后，L得以锁定基拉位在关东。之后，L派出FBI探员追查基拉，但都遭夜神月杀害。夜神月升上大学后开始与L正面接触并多次交锋。另一方面，著名偶像弥海砂从死神雷姆手中取得死亡笔记，成为“第二基拉”，海砂发现月是第一个基拉后决定协助他，但她的疏忽导致L得以找到足够的证据。在L逮捕海砂后，月展开一个复杂的计划，他为了救海砂而自愿让L拘禁自己，并在数日后放弃笔记本所有权，失去了与笔记本相关的记忆。

在拘禁期间出现了第三个基拉，由于月和海砂皆不可能在拘禁期间杀人，因此两人被释放。L和月联手追查第三基拉，发现他是四叶集团的火口。月从火口手中拿到笔记本后，取回自己身为基拉的记忆并下手杀死火口。同时月还设局让海砂处于可能被L逮捕的危险中，逼得爱上海砂的雷姆不得不杀死L来保护海砂，由于刻意杀人来延长他人寿命违反死神规定，雷姆因而身亡。在L死后，月继续他创造新世界的计划，同时扮演着第二任“L”。

四年后，基拉得到公众的支持，而两位继承L的少年也出现了：与美国政府搭上线的尼亚，以及勾结黑手党的梅罗。梅罗用一连串的犯罪手段试图接近基拉，他的计划导致夜神月之父、担任基拉搜查本部负责人的夜神总一郎死亡。而尼亚在调查之后怀疑现任的L就是基拉，他逼得夜神月不得不让海砂暂时放弃笔记本。夜神月透过电视台主播高田清美联络上自己的支持者魅上照，让他担任基拉。梅罗发现高田与夜神月有连系后便绑架高田，高田杀死梅罗，而夜神月杀死了高田。这起绑架让魅上露出破绽，进而使尼亚发现魅上与月的连系，并得出月就是基拉的结论。尼亚揭穿月是基拉的真相，但月仍企图杀死尼亚，搜查本部成员之一的松田朝月开枪，受伤的月哀求流愚杀死知道自己身份的人，但流愚认为月大势已去且无法再取悦自己，便用笔记本杀死了月。

基拉死后一年犯罪率慢慢攀升到以往的高度，世间开始有人组织怀念基拉的团体。